Comienza a disputar los primeros partidos en el barrio con singular éxito, hasta que se resuelve inscribir al club en la Liga uruguaya, alcanzando la Primera División en 1923, camiseta liverpool blanca gracias al cisma del fútbol uruguayo. Pasaron 3 años para que Santa Fe figura de nuevo en el panorama internacional, esta vez en la Copa Merconorte 1999, gracias a una invitación que le hizo la Conmebol, y donde participó junto a Millonarios y América de Cali, como representativos colombianos. Sin embargo, Lapalma, con la número 10, tuvo un primer partido soñado: luego de un primer tiempo sin goles ni acciones destacables, con patente “falta de mejor estado físico” de los equipos, a los dos minutos del segundo tiempo tuvo una actuación de antología cuando recibió el balón en el borde del área, de espaldas al arco, lo bajó con el pecho y lo metió de chilena, ¡ En semifinales le correspondió enfrentar al Vasco da Gama, con el que cayó por marcador de 2-1 como visitante en el Estadio Maracana, pero se impuso finalmente en el partido de vuelta por 1-0, e igualó el marcador global, lo que obligó a la definición desde los 12 pasos, en la que salió vencedor por marcador de 6-5. En la otra llave se impuso Lanús de Argentina, que había vencido a Rosario Central con un global de 6-1. El primer partido de la final se jugó en Buenos Aires, donde los locales ganaron por 2-0. Mientras que el partido de vuelta se disputó en el Estadio El Campín, donde Santa Fe apenas pudo ganar por 1-0, lo que dejó el marcador global en 2-1 a favor de Lanús y entregó el subcampeonato al conjunto bogotano.
Finalmente Barahona dio, por terminado el partido y la Dimayor decretó como ganador del encuentro a Independiente Santa Fe por un marcador de 1-0. El argentino Omar Devanni acabó como máximo goleador del torneo con 31 conquistas. Ganó el Hajduk 1-0 con gol (77′) de Jurica Jerković que culminó gran jugada de laboratorio. Torneo Apertura 2002) como segundo en la tabla general del Torneo Apertura, cuando Santa Fe disputó el cupo a la final frente a Envigado F.C., Atlético Huila y Once Caldas en el cuadrangular B. Después de vencer como local al Huila y como visitante al Caldas, Santa Fe se jugó la clasificación a la final en Bogotá enfrentando a Envigado, en un choque que perdió 2:0. En su visita al equipo antioqueño logró reponerse y con gol de Luis Yanes lo venció 1-0 en los últimos minutos del partido. El segundo gol del encuentro para los rojos llegó al minuto y medio del segundo tiempo, nuevamente ejecutado por Miguel Ángel Arce. En ese equipo jugaban el recordado goleador Hugo Ernesto Gottardi, José Luis Carpene, Diego Edison Umaña, Sergio Daniel Odine, Walter Perazzo, William Palmero Morales, Gabriel Martínez, Raúl Humberto Mora, Osvaldo Redondo, Juan Moreno, James Mina Camacho, Radamel García, Orlando Batato Castro, Eusebio Vera Lima, Heriberto Niño, Osvaldo Santos, Víctor Curramba Palacios, Miguel Alonso Pacheco y Hernando Cuero.
Nómina campeona 1966 : Osvaldo Ayala, Carlos Antionetta, Claudionor Cardozo, Carlos Rodríguez, Carlos Aponte, Waltinho, Delio Gamboa, Omar Devanni, Alfonso Cañón, Pedro Díaz, Luis Carlos Franca, Ignacio Pérez, Pablo Centurión, Manuel Pacheco, Efraín Castillo, Ary Goncálvez, Alonso Rodríguez, Gilberto Carrión, Germán Ávila, Enrique Garzón, Orlando Marín, Rodrigo Miranda, Efraín Alberto Padilla, Arturo Rojas, Ómar Dalombo, Carlos Robelle, Luiz Carlos Cunha, Waldino Ferreyra, Newton López, Gelson Viera, Ramón Rodríguez, Justiniano Montaña, Aníbal Niño, Gabriel Quiroga, Juan Torres, Daniel Montenegro y Hugo Román. Nómina campeona 1975: Luis Gerónimo López, Moisés Pachón, Óscar Bolaño, Alonso Cachaco Rodríguez, Teófilo García, Ramiro Bimbo Viáfara, Leonardo Recúpero, Héctor Javier Céspedes, Juan Carlos Nene Sarnari, Alfonso Maestrico Cañón, Ernesto Teto Díaz, Carlos Alberto Pandolfi, José Antonio Caneca Tébez, Bernardo Chía, Hernando Piñeros, Rafael Pacheco, Óscar Papi Mejía, James Mina Camacho, Germán Basílico González, Luis Alberto Montaño, Janio Cabezas, Darío López, Luis Fernando López, Augusto Rangel, José de los Santos Romero y Heliodoro Vásquez. Nómina campeona 1971: Manuel Estanislao Ovejero, Jaime Flaco Rodríguez, Leonidas Aguirre, Walter Moraes Waltinho, Domingo Tumaco González, Miguel Ángel Basílico, Alfonso Maestrico Cañón, Ernesto Teto Díaz Pedro Alzate, Luis Alberto Montaño, Víctor Campaz, Walter Sossa, Bernardo Chía, Luis Augusto Chiqui García, Heliodoro Vásquez, Miguel Ángel Arce, José Miguel Cañón, Jairo Charry, Campo Elías Espitia, Álvaro Lemus, Fernando Lugo, Manuel Maracaná Manjarrés, Janko Sanković, Miguel Muñoz, Federico Obyrne, Pedro Nel Ospina, Vicente Revellón, Carlos Octavio Rodríguez, José de los Santos Romero y Saúl Suárez.
En 1970, como parte de la pretemporada, Santa Fe jugó dos amistosos con equipos yugoslavos, y presentó sus nuevos jugadores también yugoslavos: el arquero Janko Sanković y el delantero Stojović. Nómina campeona Copa Simón Bolívar 1970: Manuel Estanislao Ovejero, Leonidas Aguirre, Jaime Flaco Rodríguez, Manuel Maracaná Manjarrés, Miguel Ángel Basílico, Jaime Puno González, Domingo Tumaco González, Alfonso Maestrico Cañón, Luis Alberto Montaño, Janko Sanković, Luis Augusto Chiqui García, Pedro Alzate, Víctor Campaz, Dragoslav Šekularac, Wálter Sossa, Juan Antonio Martínez, César Freddy Arce, Campo Elías Espitia, Carlos Julio Diablito Morales, Mario Moreno, Miguel Muñoz, Luis Carlos Paz, Jorge Pocho Ramírez, Vicente Revellón, Alberto Sánchez, Juan Martínez y Slobodan Stojović. Para esta época, y bajo la dirección técnica de Jorge Luis Pinto y Diego Edison Umaña respectivamente, se destacaron con el equipo Freddy Rincón, Eduardo Niño, Wilmer Cabrera, Germán Morales, Hernando Cuero, Jorge Alberto Taverna, Osvaldo Coloccini, José Romeiro Hurtado, Astolfo Romero, Juan Carlos Rodríguez, Hamir Carabalí, Manuel Acisclo Córdoba, Víctor Lugo, Edison Álvarez, Juan Carlos Cabanillas, Óscar Alfredo Rifourcat, Álvaro Silva, William Palmero Morales, Mario Jiménez, Jorge Policía Ramírez, Sergio Checho Angulo y Armando Pollo Díaz.
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